THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Nama zat aktif : Reserpin

Rumus bangun :

                 

Rumus molekul : C₃₃H₄₀N₂O₅

Berat molekul   :608,69                                  

Pemerian : Serbuk hablur putih atau sampai agak kekuningan, tidak berbau. Terjadi warna gelap perlahan oleh cahaya langsung, lebih cepat terjadi dalam bentuk larutan.

Kelarutan : Tidak larut dalam air, mudah larut dalam asam asetat dan kloroform, sukar larut dalam benzena, sangat sukar larut dalam etanol dan eter.

Stabilitas   :  Tidak stabil dalam cahaya langsung

Wadah penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya.

            Reserpin diisolasi pada tahun 1952 dari akar kering Rauwolfia serpentina (Indian snakeroot), yang telah dikenal sebagai Sarpagandha dan telah digunakan selama berabad-abad di India untuk pengobatan kegilaan, serta demam dan gigitan ular - Mahatma Gandhi menggunakannya sebagai obat penenang. Ini pertama kali digunakan di Amerika Serikat oleh Robert Wallace Wilkins pada tahun 1950. Struktur molekulernya dijelaskan pada tahun 1953 dan konfigurasi alam diterbitkan pada tahun 1955. Ini diperkenalkan pada tahun 1954, dua tahun setelah chlorpromazine. Sintesis total pertama dilakukan oleh R. B. Woodward pada tahun 1958.

            Reserpin hampir secara ireversibel menghalangi pengambilan dan norepinephrine (noradinalin) dan dopamin ke dalam vesikula sinaptik dengan menghambat Pengangkutan Monoamina Vesikular (VMAT). Reserpin telah dihentikan di Inggris selama beberapa tahun karena berbagai interaksi dan efek sampingnya. Reserpin juga sangat berpengaruh dalam mempromosikan pemikiran tentang hipotesis depresi amina biogenik - lihat Everett & Tolman, 1959.

            Reserpin (juga dikenal dengan nama dagang Raudixin, Serpalan, Serpasil) adalah alkaloid indole, [antipsikotik], dan obat antihipertensi yang telah digunakan untuk mengendalikan tekanan darah tinggi dan untuk menghilangkan gejala psikotik, walaupun dalam perkembangannya obat yang lebih baik untuk tujuan ini dan karena banyak efek sampingnya, jarang digunakan saat ini. Aktivitas antihipertensi reserpin adalah hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolamin (di antara neurotransmitter monoamina lainnya) dari ujung saraf simpatis perifer. Zat ini biasanya terlibat dalam mengendalikan denyut jantung, kekuatan kontraksi jantung dan resistensi vaskular perifer.

            Penipisan neurotransmiter monoamina yang diremajakan oleh reserpin di sinapsis sering dikutip sebagai bukti teori bahwa penipisan neurotransmitter monoamina menyebabkan depresi pada manusia berikutnya (hipotesis monoamina). Namun, klaim ini bukan tanpa kontroversi. Depresi yang disebabkan oleh reserpin dianggap oleh beberapa peneliti sebagai mitos, sementara yang lain mengklaim bahwa teh yang terbuat dari akar tanaman yang mengandung reserpin memiliki tindakan menenangkan dan sedatif yang sebenarnya dapat dianggap antidepresan. Khususnya, reserpin adalah senyawa pertama yang terbukti menjadi antidepresan yang efektif dalam percobaan terkontrol plasebo secara acak. Selain itu, reserpin memiliki tindakan perifer di banyak bagian tubuh, menghasilkan efek yang jauh dari efek kolinergik dari sistem saraf otonom pada saluran GI, otot halus, pembuluh darah, dll.

ANALISIS RETROSINTETIK

Tantangan sintetis reserpin diposisikan oleh sistem cincin D / E dari inti pentasiklik. Strategi sintetis mengharuskan pembuatan turunan hydroisoquinoline fungsional yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan sistem cincin D/ E.

SYNTHESIS RESERPINE

Struktur Reserpin dipecahkan pada tahun 1953. R.B Kelompok Woodward melaporkan sintesis Reserpin pertama pada tahun 1956 (J. Am. Chem. Soc., 78, 2023, 2657 (1956); Tetrahedron, 2, 1 (1958)). Analisis ilmiahnya dengan jelas menunjukkan aspek retroanalisis, yang baru saja berkembang pada saat itu. Sintesis ini memerintahkan kekaguman atas cara dia menggunakan analisis konformasi dan efek stereoelektronik untuk secara tepat mengembangkan stereopoint dalam masalah yang sangat kompleks ini untuk saat itu. Dia menyadari bahwa cincin E memiliki rangkaian 5 pada pusat asimetris yang rapat di cincin E yang beranggota enam. Pemutusan reserpin membawanya ke kunci antara C. Kita bisa memformalkan retroanalisisnya seperti yang ditunjukkan pada gambar dibawah ini ;

Bagian analisis konformasional lainnya dapat dilihat dengan cara dia mengubah Isoreserpine ke Reserpine dengan mengenalkan strain konformasi dalam molekul.

Sintesis Aldehida Woodward (9.1C): Dalam pelaksanaan pemutusan oleh kelompok Woodward (Gambar 9.2), semua karbon yang diperlukan untuk cincin D / E dan tiga dari lima pusat asimetris diciptakan oleh satu reaksi Diels-Alder (9.2B) . Perhatikan disimetri sederhana dalam satu komponen - metil akrilat - tepatnya bisa menempatkan tiga pusat asimetris berturut-turut dengan cara yang benar. Reaksi cycloaddition ini mengembangkan fase cekung dan fase cembung1 pada produk yang selanjutnya dimodifikasi lebih lanjut pada intermediet ini. Pereaksi hidrida pada tahap berikutnya memberikan hidrida dari fase cembung yang kurang terhambat, menempatkan gugus -OH pada fase cekung. Ini memfasilitasi pembentukan cincin lakton beranggota lima. Berikut total sintesis reserpin Persiapan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan karena metodologi yang dikembangkan sebelumnya yang menampilkan Reaksi Diels-Alder intramolekuler menggunakan aza-trienes. Transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300 ° C dalam wadah tertutup.

 

sintesis novel (±) -Reserpine selesai pada 15 langkah yang menampilkan penggunaan intramolekul Diels-Alder sikloadisi untuk pembangunan hydroisoquinoline difungsikan. Langkah individu umumnya bersifat moderat hingga tinggi. Strategi sintetis umum berpotensi untuk sintesis produk alami alkaloid lainnya