TOTAL SYNTHESIS
OF NATURAL PRODUCT
Nakiterpiosin
1.
Pendekatan Biomimetik
Biomimetik merupakan metode yang menggunakan sistem alam sebagai
sebagai model untuk memecahkan masalah yang dihadapi manusia. Saat ini
biomimetik terus berkembang dan digunakan dalam berbagai disiplin ilmu, salah
satunya adalah dalam desain produk. Dalam desain produk, biomimetik dapat
digunakan untuk menciptakan inovasi atau reinvensi khususnya untuk merancang
desain yang maksimal, efisien, dan lebih ramah dari pada rancangan-rancangan
yang sudah ada. Dengan mempelajari sistem alam, kita dapat melihat lebih jauh
bagaimana alam sebenarnya sudah menghasilkan pemecahan atas masalah serupa yang
manusia hadapi. Teknologi
biomimetik yang dapat diterapkan pada desain produk dapat dibagi menjadi tiga
tingkat. Pertama, mimicking, menyerupai struktur bentuk, raut, tekstur,
dan sebagainya. Kedua, imitasi dari mekanisme yang ditemukan dari alam, seperti
gerak, proses, pola, dan sebagainya. Ketiga, mempelajari tingkah laku
organisme. Ketiga tingkat ini dapat digunakan salah satunya maupun gabungan
diantaranya.
Biomimetik yang juga dikenal dengan nama bionik, biognosis, atau
biomimikri, yang merupakan bentuk singkat dari biomekanik. Biomekanik
berasal dari bahasa Yunani “bios” yang berarti hidup, dan kata mekanik.
Biomimetik dapat berarti suatu metoda dan sistem pengaplikasian apa yang
ditemukan dari alam untuk dipelajari dan dirancang dalam system dan modern
teknologi yang dibuat manusia. Tujuan dari biomimetik adalah pencapaian
pemecahan masalah yang manusia alami melalui pembelajaran model-model alam yang
memiliki problem serupa namun memiliki solusi yang terbaik.
Pendekatan biomimetik terhadap
kerangka inti C-nor-D-homosteroid adalah yang pertama dikembangkan oleh
kelompok riset Merck yaitu pada sintesis dari 6,6,5,6 kerangka steroidal :
 |
Dalam prosedur Merck, Posisi C-12
dari hecogenin pertama kali diaktifkan sebagai mesilat (7) atau tosylhydrozone
(10). Sementara merawat 7 dengan dasar memberi campuran produk yang disusun
ulang 8 dan 9, thermolisis 10 hanya menghasilkan 9. Diusulkan agar C-13→C-12 Migrasi 10 didampingi oleh
deprotonasi gabungan H-17 untuk menghasilkan 9. . Metode ini kemudian dimodifikasi
oleh Mitsuhashi, Schering Plough, dan Giannis. Secara khusus, Giannis telah
menunjukkan bahwa kombinasi antara pereaksi Comins dan DMAP secara efektif
dapat melakukan penataan ulang rangkaian turunan steroid yang gagal menjalani
penataan ulang di bawah kondisi yang dilaporkan. Perlu juga dicatat bahwa keton
12 berfungsi sebagai perantara umum Untuk
Masamune dan Johnson dalam sintesis mereka dari 11-okso-3 dan 4. Ketone 12 itu awalnya
diperoleh dari degradasi 4 oleh Masamune. Mitsuhashi menyiapkan 11 dengan
mendegradasi hecogenin.
2.
Sintesis Nakiterpiosin
Strategi sintetis ini melibatkan
konstruksi konvergen cincin cyclopentanone pusat dengan reaksi kopling karbonil
dan reaksi siklisasi foto-Nazarov. Komponen 51 rangkaian elektrofilik
disintesis oleh reaksi Diels-Alder intramolekul dan komponen 52 rangkaian
nuklefilik disintesis oleh reaksi aldol Mukaiyama vinylogous. Struktur nakiterpiosin
awalnya ditunjukkan sebagai 49 oleh Uemura berdasarkan Eksperimen NMR. Karena ketidaksonsistenan
stereokimia C-20 senyawa 49 dengan siklopamin (3) dan veratramin (4), pertama-tama
mulai untuk menyelidiki Stereokimia relatif nakiterpiosin. Studi model ini menunjukkan
kesalahan dalam menetapkan pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25. Selanjutnya menentukan
biogenesis atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalisasi stereokimia C-6 dan
C-20.
Peneliti membayangkan bahwa atom klorin
C-21 dari nakiterpiosin dapat diperkenalkan dengan klorinasi radikal, dan C-6 Atom
bromin dengan bromoeterifikasi (seperti ditunjukkan pada senyawa 50) untuk
menghasilkan retensi konfigurasi C-20 dan anti stereokimia bromohidrin pada C-5,6.
Secara bersama-sama, Pertimbangan ini mengarah ketujuan senyawa 1 sebagai struktur
nakiterpiosin yang benar, Yang kemudian dikonfirmasi melalui sintesis total 49
dan 1.
Sintesis komponen elektrofilik
(51) dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari furan dengan anhidrida suksinat.
Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb (53). Reduksi Noyori dengan modifikasi
Xiao kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6, Menghasilkan senyawa
54. Sebuah reaksi Grignard kemudian memberikan enone (55). Berikutnya Reaksi Diels-Alder
intramolekul diproses dengan kontrol stereokimia yang baik untuk memberikan
produk exo secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6 sterik yang padat Kemudian
diaktivasi dengan kelompok aril sulfonat yang kekurangan elektron untuk
menghasilkan senyawa 56. Untuk
menghindari reaksi retro-Diels-Alder, senyawa 56 sebelumnya dihidroksilasi untuk
pengenalan atom bromin (57). Penghilangan kelompok acetonide diikuti oleh Pembelahan
diol menghasilkan bis-hemiacetal. Reduksi selektif gugus hemiasetal yang kurang
terhalang menghasilkan senyawa 58. Hemiasetal selebihnya terlindungi, dan keton
diubah menjadi enol triflate, sehingga dapat disimpulkan sintesis dari komponen
elektrofilik senyawa 51.
Sintesis komponen 52 rangkaian
nukleofilik dimulai dengan reduksi asam 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic, dan
diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons dari aldehida yang sesuai, dan reduksi
1,2 yang menghasilkan enat untuk membentuk senyawa 59.
Sebuah
epoxidation Sharpless kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-20,
memberikan epoksida 60 dengan 92% ee. Setelah perlindungan gugus hidroksil,
penataan ulang tipe pinasol menggunakan katalis Yamamoto diikuti oleh reaksi
aldol mukaiyama vinylogous yang diberikan pada 61 tanpa erosi yang signifikan
dari kemurnian enansiomer.
Dengan
kerangka karbon rantai samping yang lengkap, kami selanjutnya mencariUntuk
mengatur konfigurasi anti-anti-trans. Sterokimia C-25 dapat dibuat dengan
hidrogenasi langsung atau reduksi konjugasi. Stereokimia C-22 dibalikkan dengan
mengurangi keton C-22 untuk mendapatkan konfigurasi anti-anti-trans yang
dibutuhkan. Proteksi selanjutnya dari kelompok hidroksil memberi 62. Untuk
mengenalkan gugus gem-diklorometil, kami secara selektif mendeproteksi alkohol
primer, mengoksidasinya menjadi aldehid, dan mengklorinasi dengan Cl2/P(OPh)3. Bromida (63) kemudian diberi stannylated untuk
menyediakan komponen 52 rangakaian nukleofilik.
Untuk
melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), pertama-tama kami mendeproteksi 52 dan
kemudian digabungkan ke 51 di bawah kondisi karbonil yang telah dijelaskan
sebelumnya (Skema 2.6). Fotolisis dari 64 mudah memberikan produk perumusan
yang diinginkan. Selanjutnya deproteksi hemiacetal mengakhiri sintesis 1. Kami
juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis
nakiterpiosinon (2) dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (49).
Referensi
Bearbeitet von Jie Jack Li, E.J.
Corey. 2013. Total Synthesis of Natural
Products.
B Hill. Bionic. 1995, Element
for fixing the aim and finding the solution in the technical problem solving process. Germany.
Janine M. Benyus , 1998, Biomimicry
inovation inspired by nature, HarperCollins Publishers inc, NewYork.
http://www.wikipedia.net/ biomimetics/html.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar