Total Sintesis Senyawa Mitomycin
Obat-obatan kemoterapi dapat dibagi menjadi
beberapa golongan berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia
obat dan hubungan obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan
bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga
memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki
lebih dari satu golongan.
Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting
dalam memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli
onkologi memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini
juga akan membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat
harus diberikan (seberapa sering diberikan) jika lebih dari satu obat
yang akan digunakan.
Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan
obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai
kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan
obat ini secara permanen dapat merusak
jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan
batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu
anthracycline merupakan senyawa mitomycin.
Mitomycins
memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam
tubuh. Mitomycins merupakan obat antitumor yang efektif karenanya digunakan
untuk beberapa jenis penyakit kanker, seperti kanker kandung kemih, rahim dll.
Dimana dalam menjalankan fungsinya sering dikombinasikan dengan obat lainnya.
Mitomycins merupakan keluarga dari produk alami
mengandung aziridine yang diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau
Streptomyces lavendulae. Secara umum, biosintesis semua mitomycins melalui
hasil kombinasi 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan
karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah
tertentu. Kunci menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker
lainnya, asrifamycin dan ansamycin.
1. Isolasi dan nomenklatur
Mitomycins
Mitomycins pertama kali diisolasi dari pembiakan Streptomyces caesipitos pada tahun 1956
dan mitomycins C pada tahun 1958. Dimana bakteri ini merupakan bakteri tanah
dengan memiliki gram positif pada filamen yang menghasilkan beragam senyawa
biologis aktif. Mitomycins C dikenal memiliki kemampuan menjadi agen antitumor.
Molekul ini menggunakan aktivitas biologis sebagai sumber energi dengan
menggabungkan berbagai untai DNA campuran.
Dalam subtilis bakteri Bacillus, mitomycin C
menginduksi kompetensi untuk transformasi. transformasi alam adalah proses
transfer DNA antara sel-sel, dan dianggap sebagai bentuk interaksi seksual
bakteri. Dalam lalat buah Drosophila melanogaster, paparan mitomycin C
meningkatkan rekombinasi saat meiosis, tahap kunci dari siklus seksual. Dalam
thaliana Arabidopsis tanaman, strain mutan cacat dalam gen yang diperlukan
untuk rekombinasi selama meiosis dan mitosis hipersensitif terhadap pembunuhan
oleh mitomycin C. Ia telah mengemukakan dari temuan terkait lainnya, dapat
dijelaskan oleh gagasan bahwa selama proses seksual di prokariota
(transformasi) dan eukariota (meiosis) crosslinks DNA dan kerusakan lainnya
diperkenalkan oleh mitomycin C dikeluarkan oleh perbaikan rekombinasTerdapat dua jenis mitomycin yang
telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :
Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin
C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama
sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga
kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh
menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher
rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya
terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi
pengobatan lain. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah
berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama
kelamaan akan mati.
Mitomycins merupakan antibiotik kuinon anti tumor
yang mengerahkan aktivitas biologisnya melalui alkilasi untaian DNA.
Keberhasilan mitomycins C dalam mengobati kanker akibat dari nilai selektivitas
sitotoksik yang besar terhadap hipoksia (kekurangan O2) pada tumor.
Mitomycins sendiri relatif tidak reaktif terhadap DNA namun akan menjadi sangat
reaktif pada proses reduksi (enzimatik atau kimia). Disporposi dari semiquinoe
di media anaerobik sangat cepat sedangkan dalam kondisi aerobik, semiquinone
jenis reoxidizes lebih cepat daripada disproporsi.
Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :
Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk
melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O
karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin
siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.
Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi MeOH sehingga
electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap.
Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh
DNA tumor.
Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2
Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus
karbonil pada struktur awalnya.
Pada tahun 1977 Kishi dan rekan kerja melaporkan
landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan porfiromycin.
Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan mewakili
lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami . Sintesis dimulai dengan
tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena.
Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa
mitomycin, yaitu sebagai berikut :
Perbedaan
mitomycins A dan C terletak pada cincin kuinon dan transformasi (6-7) dengan
pelarut amonia. Mitomycins F (8) dan porfiromycins (9) disintesis oleh metilasi
dari azridine mitomycins A dan C. mitomycins G (12), H (13) dan K (14) adalah
turunan seri pertama karena penghapusan karbamat pada posisi (10). Mitomycins B
(10) dan mitomycins D (11) memiliki konfigurasi kebalikan dari karbon asimetrik
C9.
 |
2. Biosintesis Mitomycins
Biosintesis mitomycins C muncul sejak tahun 1970,
hal ini dibuktikan dengan adanya inti mitosane yaang berasal dari kombinasi
asam 3-amino-5-hidroksibenzoat 20 (AHBA), D-glukosamin 21 dan karbomil fosfat.
AHBA sendiri merupakan prekursor umum untuk obat antikanker.
Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan
pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin
dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi
toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin
:
Pada tahap I
Orto dimetoksi Toulena salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro metoksi
metana sehingga terikat di atom C nomor 4 . TiCl4 disini
bertindak sebagai katalis asam (Akseptor elektron Cl,mengikat 4 Cl). Terjadi
delokalisasi pada gugus metoksi yang merupakan pengarah orto-para sehingga
substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas
karna adanya katalis TiCl4 sehingga menyebabkan O menjadi rangkap
dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.
Pada tahap II
digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen
yang mudah menjadi radikal. Oleh karena itu O bisa masuk karena ada H O
(radikal), terletak diposisi meta karena mudah untuk disubstitusi.
Pada tahap III
terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua
menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga
menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau
senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.
Pada tahap IV
terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat
pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena akan
tersubstitusi pada O.
Pada tahap V
terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi
menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena.
Tahap 6 :
Tahap 7 : Digunakan Zn
sebagai reduktor.
Tahap 8 : BnBr
digunakan sebagai gugus pelindung, K2CO3
sebagai katalis dan DME/DMF sebagai
pelarut.
Tahap 9 : Pembentukkan epoksida dari dioksan
Tahap 10 : Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH3CN dan menyebabkan O
kekurangan elektron, ditambahkan CrO3-
sehingga menghasilkan gugus keton.
Pembentukan Cincin Medium
Tahap 1 : terjadi reaksi substitusi – OMe
Tahap 2 : CN direduksi oleh LAH menjadi NH2
Tahap 3 : gugus pelindung Bn dihilangkan dengan
menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk
mengasamkan.
Tahap 4 dan 5 : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan
menggunakan metanol sebagai pelarut.
Referensi :
Tidak ada komentar:
Posting Komentar